310 Parçeyek kîmyewî ya lûleya kapîlar a pola zengarnegir, Rola kompleksên glycoproteinên dîstrofîn di mekanotransductiona hucreyên masûlkan de

Spas ji bo serdana Nature.com.Hûn guhertoyek gerokek bi piştgirîya CSS-ya sînorkirî bikar tînin.Ji bo ezmûna çêtirîn, em pêşniyar dikin ku hûn gerokek nûvekirî bikar bînin (an jî Moda Lihevhatinê ya di Internet Explorer de neçalak bikin).Wekî din, ji bo ku piştgirîya domdar misoger bike, em malperê bêyî şêwaz û JavaScript nîşan didin.
Sliders her slayd sê gotaran nîşan dide.Bişkojkên paş û paşê bikar bînin da ku di nav slaytan de bigerin, an jî bişkokên kontrolkerê slideyê yên li dawiyê bikar bînin da ku di her slaytê de bigerin.

310 Pêşkêşkerên lûleya kapîlar a pola zengarnegir

Dystrophin proteîna sereke ya kompleksa dîstrofîn-glycoprotein (DGC) di masûlkeyên skeletal û cardiomyocytes de ye.Dîstrofîn sîtoskeletona aktînê bi matrixa derveyî hucreyê (ECM) ve girêdide.Qutbûna pêwendiya di navbera matrixa derveyî hucreyê û sîtoskeletonê hundurîn de dikare encamên wêranker ji bo homeostasis hucreyên masûlkeya skeletal hebe, ku bibe sedema hejmarek dîstrofiyên masûlkeyê.Digel vê yekê, windakirina DGC-yên fonksiyonel dibe sedema cardiomyopathiya pêşkeftî û mirina zû.Dystrophin wekî biharek molekular tevdigere û DHA di parastina yekbûna sarkolema de rolek sereke dilîze.Digel vê yekê, delîl berhev dibe ku DGC bi nîşana mekanîkî ve girêdide, her çend ev rola kêm tê fêm kirin.Vê gotara lêkolînê armanc dike ku nêrînek nûjen a DGC û rola wan di mekanotransduction de peyda bike.Em pêşî pêwendiya tevlihev a di navbera mekanîka hucreya masûlkan û fonksiyonê de nîqaş dikin, û dûv re lêkolîna vê dawiyê ya li ser rola kompleksa glycoproteîn a dystrofîn di mekanotransduction û domandina yekbûna biomekanîkî ya hucreya masûlkan de binirxînin.Di dawiyê de, em wêjeya heyî binirxînin da ku fêm bikin ka nîşana DGC çawa bi rêyên mekanosîgnalkirinê re têkildar dibe da ku xalên destwerdana paşerojê yên potansiyel ronî bike, bi taybetî li ser cardiomyopathy.
Hucre bi mîkro hawîrdora xwe re di pêwendiya domdar de ne, û ji bo şîrovekirin û yekkirina agahdariya biyomekanîkî diyalogek du alî di navbera wan de hewce ye.Biomechanics bûyerên sereke yên paşerojê kontrol dike (mînak, vesazkirina sîtoskeletal) bi kontrolkirina tevayî fenotîpa hucreyî ya di cîh û demê de.Navendî vê pêvajoyê di kardiomyocîtan de herêma peravê ye, devera ku sarkolema bi sarkomerek ku ji kompleksên integrin-talin-vinculin û dystrophin-glycoprotein (DGC) pêk tê ve girêdide.Bi cytoskeletonê hundurîn ve girêdayî ne, van adhesionên fokal ên veqetandî (FAs) kaskadek guheztinên hucreyî yên biomekanîkî û biyokîmyayî yên ku cûdabûn, belavbûn, organogenesis, koçberî, pêşkeftina nexweşiyê, û hêj bêtir kontrol dikin, belav dikin.Veguherîna hêzên biyomekanîkî di guherînên biyokîmyayî û/an (epi) genetîkî de wekî mekanotransduction1 tê zanîn.
Receptora transmembrane ya întegrînê 2 ji mêj ve tê zanîn ku matrixa derveyî hucreyê di hucreyan de girêdide û navbeynkariya nîşana hundurîn û derveyî dike.Paralel bi întegrînan re, DGC ECM bi sîtoskeletonê ve girêdide, di navbera der û hundurê şaneyê3 de têkiliyek krîtîk saz dike.Distrofina tev-dirêj (Dp427) di serî de di masûlkeyên dil û skeletal de tê xuyang kirin, lê di heman demê de di tevnên pergala nerva navendî de, tevî retina û tevna Purkinje jî, tê dîtin.Mutasyonên di întegrîn û DGC de têne fikirîn ku sedemên dîstrofiya masûlkeyê û kardiomyopatiya pêşkeftî ya pêşkeftî (DCM) (Table 1)5,6.Bi taybetî, mutasyonên DMD yên ku proteîna dîstrofîn a navendî DGCs kod dikin dibe sedema dîstrofiya masûlkeya Duchenne (DMD)7.DGC ji çend binkompleksan pêk tê, di nav de α- û β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, û dystrophin8.
Dystrophin proteînek sîtoskeletal e ku ji hêla DMD (Xp21.1-Xp22) ve hatî kodkirin e ku di domandina DGC de rolek navendî dilîze.DGC yekitiya sarkolema, parzûna plazma ya tevna masûlkeya ziravkirî diparêze.Dystrophin ji ber ku wekî biharek molekular û îskeleya molekulî tevdigere, zirara ku ji ber girêbestê çêdibe kêm dike9,10.Dîstrofîn-dirêj xwedan giraniya molekulî ya 427 kDa ye, lêbelê, ji ber gelek promotorên hundurîn ên di DMD-ê de, gelek îzoformên qutkirî yên xwezayî hene, di nav de Dp7111.
Proteînên pêvek hatine destnîşan kirin ku di nav dîstrofîn de cih digirin, di nav de mekanotransducerên rastîn ên wekî synthase oxide nîtronîkî ya neuronal (nNOS), proteîna erê-girêdayî (YAP), û caveolin-3, bi vî rengî hêmanên girîng ên îşaretkirina hucreyî temsîl dikin.Pêkhateyên 12, 13, 14. Ji bilî adhesionê, mekanîzmayek hucreyî ya ku bi danûstendinên di navbera şaneyan û matrixê ve girêdayî ye, ku ji hêla întegrîn û armancên wan ên jêrîn ve hatî çêkirin, ev her du kompleks têkiliyek di navbera "hundir" û "derve" şaneyê de temsîl dikin. .Parastina van adhesionsên focal ji hilweşîna nenormal ji bo tevger û zindîbûna hucreyê girîng e.Wekî din, daneyan piştgirî dike ku dystrofîn modulatorek kanalên îyonê yên mekanosensîv e, di nav de kanalên çalakkirî yên dirêjkirî, nemaze kanalên Ca2+-ya L û kanalên TRPC 15.
Her çend dîstrofîn ji bo fonksiyona homeostatîk a hucreyên masûlkeya zirav girîng e jî, mekanîzmayên piştgirî yên rastîn kêm zelal in, nemaze rola dystrophin û şiyana wê ya ku wekî mekanosensor û parêzvanek mekanîkî tevbigere.Ji ber windabûna dîstrofîn, çend pirsên bêbersiv derketine holê, di nav de: gelo proteînên mekanosensîv ên wekî YAP û AMPK bi xeletî li ser sarkolemayê ne;Ma bi întegrînan re, rewşên ku dikarin bibin sedema mekanotransductiona nenormal re danûstandin hene?Hemî van taybetmendiyan dibe ku beşdarî fenotîpa giran a DCM-ê bibin ku di nexweşên bi DMD de têne dîtin.
Wekî din, têkiliya guherînên di biomekanîka hucreyî de bi fenotîpa giştî ya DMD re xwedî bandorên klînîkî yên girîng e.DMD dîstrofiyek masûlkeya X-girêdayî ye ku li 1:3500-5000 mêran bandor dike, ku bi windabûna zû ya tevgerê (<5 sal) û DCM-ya pêşkeftî bi pêşbîniyek girîngtir xirabtir ji DCM-ya etiolojiyên din ve tête diyar kirin16,17,18.
Biyomekanîka windabûna dîstrofînê bi tevahî nehatiye ravekirin, û li vir em delîlên ku piştgirî didin têgîna ku dîstrofîn bi rastî rolek mekanoparastinê dilîze, ango yekbûna sarkolemayê diparêze, û di mekanotransductionê de krîtîk e, binirxînin.Wekî din, me delîlên ku bi întegrînan re hevpeyivînek girîng pêşniyar dikin, bi taybetî lamînîn α7β1D di şaneyên masûlkeya zirav de girêdidin vekolîn.
Têxistin û jêbirin ji bo hejmareke mezin ji mutasyonên di DMD-ê de berpirsiyar in, ku ji% 72 ji mutasyonan ji ber mutasyonek weha têne çêkirin19.Ji hêla klînîkî ve, DMD di pitikbûnê de (≤5 sal) bi hîpotansiyon, nîşana Gower ya erênî, pêşkeftina dereng a guhertinên bi temen re, paşdemayîna derûnî, û atrofiya masûlkeya skeletal diyar dibe.Tengasiya nefesê di dîrokê de bûye sedema sereke ya mirinê di nexweşên DMD de, lê lênihêrîna piştgirî ya çêtir (kortîkosteroîd, zexta hewayê ya erênî ya domdar) di van nexweşan de bendewariya jiyanê zêde kiriye, û temenê navînî yê nexweşên DMD yên piştî 1990-an ji dayik bûne 28,1 sal e 20,21. ..Lêbelê, her ku zindîbûna nexweşan zêde dibe, pêşbîniya DCM-ya pêşkeftî li gorî kardiomyopatiyên din pir xirabtir e16, ku dibe sedema têkçûna dil-qonaxa paşîn, ku niha sedema sereke ya mirinê ye, ku bi qasî 50% ji mirinên DMD17,18 pêk tê.
DCM-ya pêşkeftî bi zêdebûn û lihevhatina paldanka çepê, ziravbûna paldankê, zêdekirina înfiltrasyona fîbrofatî, kêmbûna fonksiyona sîstolîk, û zêdebûna rêjeya aritmiyê tê diyar kirin.Asta DCM di nexweşên bi DMD-ê de di ciwaniya dereng de (90% heya 18 saliyê) hema hema gerdûnî ye, lê di 10 saliya xwe de bi qasî 59% ji nexweşan heye8,22.Serlêdankirina vê pirsgirêkê krîtîk e ji ber ku fraksîyona derxistina palgeha çepê her sal bi rêjeyek 1.6% bi domdarî kêm dibe23.
Arîtmiyên dil di nexweşên bi DMD-ê de, nemaze takîkardiya sinus û takîkardiya ventrikular, hevpar in û sedema mirina dil ji nişka ve ne.Arîtmiya encama înfiltrasyona fibrofatî ye, nemaze di palgeha çepê ya subbazal de, ku çerxa vegerê û her weha xerakirina [Ca2+]i û xerabûna kanala îonê xera dike24,25.Naskirina pêşandana dil a klînîkî krîtîk e, ji ber ku stratejiyên dermankirina zû dibe ku destpêka DCM-ya giran dereng bike.
Girîngiya dermankirina bêserûberiya dil û nexweşiya masûlkeya skeletal di lêkolînek balkêş de tê destnîşan kirin ku modelek mişkî ya DMD-ê ya bi navê mdx26 bikar tîne da ku bandorên başkirina tevna masûlkeyên skeletal lêkolîn bike bêyî ku pirsgirêkên dil ên bingehîn ên di DMD-ê de hene.Li vir, nivîskaran zêdebûnek paradoksîkî ya 5-qatî di bêserûberiya dil de piştî başkirina masûlkeyên skeletal destnîşan kirin, û mêş di perçeya derxistinê de kêmbûnek girîng hebû26.Fonksiyona masûlkeya skeletal ya çêtir rê dide çalakiya laşî ya bilind ku bêtir zorê li myocardium bike, û ew ji bêxebatiya gelemperî re mesultir dike.Ev girîngiya dermankirina nexweşên DMD-ê bi gelemperî ronî dike û li dijî dermankirina masûlkeyên skeletal tenê hişyar dike.
DGC gelek fonksiyonên din pêk tînin, yanê, îstîqrara avahîsaziyê ji sarkolema re peyda dikin, dibin îskeleyek molekular ku wekî girêdanek nîşangir tevdigere, kanalên îyonê yên mekanosensîv birêkûpêk dikin, bingeha mekanotransductiona deryayî, û beşdarî veguheztina hêza paşîn a li herêmê dibin. ribs (Hêjîrê. 1b)..Dystrophin di vê jêhatîbûnê de rolek navendî dilîze, û ji ber hebûna gelek pêşvebirên hundurîn, çend isoformên cihêreng hene, ku her yek di tevnên cûda de rolek cûda dileyze.Daxuyaniya tevna cûda ya isoformên cihêreng ên dystrofîn piştgirî dide têgîna ku her isoform rolek cûda dilîze.Mînakî, tevna dil dirêjahiya tevahî (Dp427m) û her weha îzoforma Dp71m ya kurttir a dystrofîn diyar dike, dema ku tevna hestî tenê ya yekem ji her duyan îfade dike.Çavdêriya rola her binkûrek dikare ne tenê fonksiyona wê ya fîzyolojîk, lê di heman demê de rêgeza dîstrofiya masûlkeyê jî eşkere bike.
Nûneriya şematîkî ya dîstrofîn-dirêj (Dp427m) û îzoforma Dp71 ya piçûktir, qutkirî.Dystrophin xwedan 24 dubareyên spektrînê ye ku ji hêla çar lûpkan ve têne veqetandin, û her weha domanek girêdana aktîn (ABD), domainek dewlemend-cysteine ​​(CR), û C-terminus (CT) heye.Hevkarên sereke yên girêdanê hatine nas kirin, di nav de mîkrotubul (MT) û sarkolema.Gelek îzoformên Dp71 hene, Dp71m ji tevna masûlkeyê û Dp71b jî îzoforma tevna nervê vedibêje.Bi taybetî, Dp71f îzoforma sîtoplazmîkî ya neuronan vedibêje.b Kompleksa dîstrofîn-glycoprotein (DHA) bi tevahî di sarkolema de cih digire.Hêzên biyomekanîkî di navbera ECM û F-actin de diguherin.Têbînî xaça potansiyela di navbera DGC û adhesiona integrin de, Dp71 dibe ku di adhesionên focal de rolek bilîze.Bi Biorender.com re hatî çêkirin.
DMD dîstrofiya masûlkeya herî gelemperî ye û ji ber mutasyonên di DMD-ê de çêdibe.Lêbelê, ji bo ku têgihîştina meya heyî ya rola antî-dystrophin bi tevahî binirxînin, girîng e ku ew di çarçoweya DGC-yê de bi tevahî were cîh.Bi vî rengî, proteînên din ên pêkhatî dê bi kurtî werin vegotin.Pêkhatina proteîna DGC di dawiya salên 1980-an de dest bi lêkolînê kir, bi taybetî bi baldarî li ser dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 û Ervasti30 bi tespîtkirina dystrofîn, proteînek 427 kDa ya di masûlkeya zirav de31 vedîtinek girîng kirin.
Dûv re, binekompleksên din hatin destnîşan kirin ku bi dîstrofîn re têkildar in, di nav de sarcoglycan, transsyn, subcompleksa dystrofîn, dysbrevin, û syntrophins8, ku bi hev re modela DGC ya heyî pêk tînin.Ev beş dê pêşî delîlên ji bo rola DGC di têgihîştina mekanosensory de belav bike dema ku pêkhateyên kesane bi hûrgulî lêkolîn bike.
Îzoforma dîstrofîn a tev-dirêj a ku di tevna masûlkeya zirav de heye Dp427m e (mînak "m" ji bo masûlkeyê ku wê ji mêjî veqetîne) û proteînek mezin a rovî ye ku bi çar domên fonksiyonel ve di binê sarkolema kardiomyocyte de ye, nemaze li devera dervî. 29, 32. Dp427m, ku ji hêla gena DMD ya li ser Xp21.1 ve hatî kodkirin, ji 79 eksonên ku li 2.2 megabazan têne çêkirin pêk tê û bi vî rengî gena herî mezin e di genoma me de8.
Gelek promotorên hundurîn ên di DMD-ê de gelek isoformên dîstrofîn ên qutkirî çêdikin, ku hin ji wan taybetmendiya tevnê ne.Li gorî Dp427m, Dp71m bi girîngî tê qut kirin û ji domanek dubare ya spektrîn an domainek ABD ya N-termînalê tune ye.Lêbelê, Dp71m avahiya girêdana C-termînalê digire.Di cardiomyocytes de, rola Dp71m ne diyar e, lê hate destnîşan kirin ku ew di tubulên T de cih digire, û destnîşan dike ku ew dibe alîkar ku 33,34,35 hevgirêdana heyecan-tevlihevkirinê birêkûpêk bike.Li gorî zanyariyên me, vedîtina vê dawîyê ya Dp71m di tevna dil de hindik bal kişandiye, lê hin lêkolînan destnîşan dikin ku ew bi kanalên ion-aktîfkirî ve girêdayî ye, û Masubuchi pêşniyar kir ku ew dikare di rêziknameya nNOS33 de rolek bilîze., 36. Bi kirina vê yekê, Dp71 di lêkolîna neurofîzyolojî û trombêlan de baldariyek girîng girtiye, deverên ku dibe ku têgihîştinek li ser rola di cardiomyocytes37,38,39 de peyda bikin.
Di tevna nervê de, îzoforma Dp71b bi gelemperî tête diyar kirin, bi 14 îzoforman re38.Jêbirina Dp71b, rêkûpêkek girîng a kanalên potasiyûmê aquaporin 4 û Kir4.1 di pergala nerva navendî de, hate destnîşan kirin ku guheztina astengiya xwîn-mêjî diguhezîne40.Ji ber ku rola Dp71b di rêziknameya kanala ion de tête dayîn, Dp71m dibe ku di cardiomyocytes de rolek wekhev bilîze.
Hebûna DGC-ê di gangliayên deryayî de tavilê rola xwe di mekanotransduction de destnîşan dike, û bi rastî jî hate destnîşan kirin ku ew bi kompleksên întegrîn-talîn-vinculin re hev-herêmî ye 41 .Digel vê yekê, ji ber ku beşa deryayan ji bo mekanotransduksyona veguhêz deverek e, cîhkirina Dp427m li vir rola wê di parastina hucreyan de ji zirara ku ji ber girêbestê çêdibe ronî dike.Wekî din, Dp427m bi aktîn û sîtoskeletonê mîkrotubulê re têkilî dike, bi vî rengî pêwendiya di navbera hawîrdora hundurîn û matrixê derveyî hucreyê de temam dike.
N-termînusa ku qada aktîn-girêdanê 1 (ABD1) vedihewîne ji du domên homolojiya kalmodulîn (CH) pêk tê ku ji bo têkiliya bi F-actin re û girêdana îzoforma γ-actin bi sarkolema42,43 re hewce ne.Dystrophin dibe ku bi girêdana bi sîtoskeletonê subsarcolemmal ve beşdarî vîskoelastîsîteya giştî ya cardiomyocytes bibe, û cîhkirina wê ya di gangliya deryayan de piştgirî dide tevlêbûna wê di mechanotransduction û her weha mekanoparastinê de44,45.
Domana bingehîn ya navendî ji 24 proteînên dubare yên mîna spektrînê pêk tê, ku her yek ji wan bi dirêjahiya 100 bermayiyên asîda amînî ne.Dubarekirinên spektrîn bi çar domên hinge ve têne veguheztin, nermbûnek proteînê û astek bilind a berfirehbûnê dide.Dubarekirinên spektrînê yên dystrofîn dikarin di nav rêzek fîzyolojîk a hêzên (15-30 pN) de ku ji 21 nm heya 84 nm dirêj dibin de, hêzên ku ji bo girêbesta myosin têne bidestxistin 46 vebibe.Van taybetmendiyên qada dubarekirina spektrînê dihêle ku dîstrofîn wekî şokê molekular tevbigere.
Roda navendî ya Dp427m, bi taybetî, bi navgîniya têkiliyên hîdrofobîk û elektrostatîk ên bi fosfatîdylserine 47,48, cihêbûna wê di sarkolemayê de misoger dike.Balkêş e, ku bingeha navendî ya dystrophin bi fosfolîpîdên sarkolema di nav tevnên skeletal û dil de bi rengek cûda têkilî dike, dibe ku celebên biharê yên cihêreng nîşan bide.krîtîk, dema ku masûlkeyên skeletal jî bi R10-R1249 ve girêdayî ne.
Girêdana bi cytoskeleton γ-actin re hewce dike ku herêma 11-17 dubarekirina ABD2 spectrin, ku ji bermahiyên asîda amînî ya bingehîn pêk tê û ji qada CH ya F-actin-girêdayî cûda dibe.Mîkrotubul rasterast bi qada bingehîn a dystrophin re têkilî daynin, ev pêwendiya bermahiyên 4-15 û 20-23 dubareyên spektrînê hewce dike, û hebûna ankyrin B hewce ye ku pêşî li avakirina mîkrotubulan li vê malperê bigire.Tube 50,51,52 tune ne.Cûdahiyek di navbera mîkrotubul û dystrofîn de hate destnîşan kirin ku bi zêdekirina celebên oksîjenê yên reaktîf (X-ROS) patolojiya DMD-ê xirabtir dike.
Domaina CR ya bi rêya ankyrin B ve ji bo fosfolîpîdên sarkolemmal lengerek din e52.Ankyrin-B û ankyrin-G ji bo cîbicîkirina ribê ya dystrophin / DGC hewce ne, û nebûna wan dibe sedema şêwazek sarkolemaya belavkirî ya DGC52.
Domaina CR domainek girêdanê ya WW-yê heye ku rasterast bi motîfa girêdana PPxY ya β-DG re têkildar e.Bi girêdana bi kompleksa dîstrofîn-glycan, dîstrofîn girêdana hundur û derveyî şaneyê temam dike54.Ev girêdan ji bo masûlkeya ziravî krîtîk e, wekî ku ji hêla vê rastiyê ve tê îspat kirin ku têkçûna pêwendiya di navbera ECM û hundurê hucreyê de rê li ber dîstrofiya masûlkeyê-sînorkirina jiyanê vedike.
Di dawiyê de, qada CT-ê herêmek pir parastî ye ku helîkek pêçandî çêdike û ji bo girêdana bi α-dystrobrevin û α1-,β1-syntrophins55,56 krîtîk e.α-dystrobrevin bi qada CT ya dystrophin ve girêdide û di sarkolema57 de ji dîstrofîn re berxwedanek din peyda dike.
Di dema pêşkeftina embryonîk û fetal de, Utrophin bi berfirehî di tevnên cihêreng de, di nav de hucreyên endotelyal, tevna nervê, û tevna masûlkeya ziravkirî58 de tê xuyang kirin.Utrophin ji hêla UTRN ve li ser kromozoma 6q tête diyar kirin û otologek dîstrofîn e ku ji% 80 homolojiya proteîn e.Di dema pêşkeftinê de, utrofîn di sarkolemayê de cih digire, lê di tevna masûlkeya zirav a piştî zayînê de bi rengek berbiçav tê tepisandin, ku li wir bi dîstrofîn tê guheztin.Piştî zayînê, cîhkirina utrofîn bi tendon û girêdanên neuromuskuler ên masûlkeyên skeletal ve sînorkirî ye58,59.
Hevalbendên girêdana Utrophin bi gelemperî dişibin yên dîstrofîn, her çend hin cûdahiyên sereke hatine diyar kirin.Mînakî, dystrofîn bi β-DG-ê re bi navgîniya xweya WW-ê re, ku ji hêla qada ZZ-ê ve hatî stabîl kirin (navê wê ji ber şiyana girêdana du îyonên zinc-ê) di nav devera xwe ya CT-ê de, ku bermahiyên asîda sîsteîk 3307-3354 bi taybetî ji bo vê pêwendiyê girîng in60 re têkildar dibe. ., 61. Utrophin di heman demê de bi rêya domaina WW/ZZ ve bi β-DG-ê ve girêdide, lê bermahiyên rastîn ên ku vê pêwendiyê piştgirî dikin ji bermahiyên dystrofîn (3307-3345 di dystrofîn de û 3064-3102 di utropîn de) 60,61 cûda dibin.Ya girîng, girêdana utrofîn bi β-DG-ê re li gorî dîstrofîn 61 bi qasî 2 qat kêmtir bû. Hat ragihandin ku dîstrofîn bi F-actin bi dubareyên 11-17 ve girêdide, di heman demê de cîhên mîna di utrophînê de nekarin bi F-actin ve girêbidin, tewra di hûrgelên bilind, lê dikarin bi navgîniya CH-domên xwe re têkilî daynin.Çalakî 62,63,64.Di dawiyê de, berevajî dîstrofîn, utrofîn nikare bi mîkrotubulan ve girêbide51.
Ji hêla biyomekanîkî ve, dubareyên spektrînê yên utrofîn li gorî dystrofîn65 xwedan şêwazek vebûnek diyar e.Utrophin-spectrin li hêzên bilindtir bicîhkirina dubare dike, mîna titin lê ne dystrophin65.Ev bi herêmîbûn û rola wê ya di veguheztina hêza elastîk a hişk de li hevbendên tendonê re hevaheng e, lê dibe ku utrofîn kêmtir guncan bike ku di hêzên tampon ên ku ji hêla vekêşanê ve têne çêkirin de wekî biharek molekular tevbigere 65.Bi hev re, van daneyan destnîşan dikin ku kapasîteyên mekanotransduction û mekanobufferkirinê dikarin di hebûna zêdederbirrîna utrofîn de werin guheztin, nemaze ku ji hevkarên / mekanîzmayên cûda yên girêdanê têne stendin, di heman demê de ev hewceyî lêkolînek ceribandinê ye.
Ji nêrînek fonksiyonel, rastiya ku tê bawer kirin ku utrophin xwedî bandorên mîna dîstrofîn e, wê ji bo DMD66,67 armancek dermankirinê ya potansiyel dike.Di rastiyê de, hin nexweşên DMD-ê hatine destnîşan kirin ku utrofîn zêde derdixin, dibe ku wekî mekanîzmayek tezmînatê, û fenotîp bi serfirazî di modelek mişkî de bi zêdebinavkirina utrofîn 68 ve hatî sererast kirin.Digel ku guheztina utrofîn stratejiyek dermankirinê ya muhtemel e, lênihêrîna cûdahiya fermî û fonksiyonel a di navbera utrofîn û dystrofîn de û karanîna vê zêdederbirînê bi herêmîbûna rast a li ser sarkolemayê re stratejiya demdirêj a utrofîn hîn ne diyar dike.Nemaze, hilgirên jin şêwazek mozaîkî ya vegotina utrofîn nîşan didin, û rêjeya di navbera dystrofîn û utrofîn de dibe ku di van nexweşan de bandorê li asta kardiomyopatiya dilteng bike,69 her çend modelên mêş ên hilgiran destnîşan kirine..
Binkompleksa dystroglycan ji du proteînan pêk tê, α- û β-dystroglycan (α-, β-DG), ku her du jî ji gena DAG1 têne transkrîb kirin û dûv re jî bi dû-wergerandinê ve di nav proteînên du pêkhateyan de têne dabeş kirin 71 .α-DG di hêla derveyî hucreyî ya DGC de pir glycosylated e û rasterast bi bermahiyên proline yên di lamînîn α2 û her weha bi agrin72 û picaculin73 û herêma CT/CR ya dystrophin73,74,75,76 re têkildar e.Glîkozilasyona O-girêdayî, nemaze bermahiyên serine, ji bo têkiliya wê bi ECM re hewce ye.Rêya glycosylation gelek enzîmên ku mutasyonên wan dibin sedema dîstrofiya masûlkeyê vedihewîne (li Tablo 1 jî binêre).Di nav wan de O-mannosyltransferase POMT2, fucutin û proteîna girêdayî fucutin (FKRP), du ribitol phosphotransferases ku tandem ribitol fosfatên li glycana bingehîn zêde dikin, û proteîna LARGE1 ku xylose û glukozê lê zêde dike.Polîsakarîdê asîda uronîk a xêzkirî, ku di dawiya glycan de wekî matrix glycan jî tê zanîn77.FKRP di pêşveçûn û domandina ECM-ê de jî beşdar e, û mutasyon di wê de dibe sedema kêmbûna îfadeya laminin α2 û α-DG77,78,79.Digel vê yekê, FKRP di heman demê de dikare avakirina lamîna bingehîn û matrixa derveyî hucreyî ya dil bi riya fibronectin 80 glycosylated rêve bike.
β-DG motîfek girêdana PPxY heye ku rasterast YAP12-ê herêmî dike û vediqetîne.Ev vedîtinek balkêş e ji ber ku tê vê wateyê ku DGC çerxa hucreya cardiomyocyte rê dide.α-DH di cardiomyocytes neonatal de bi agrin re têkilî dike, ku ji ber mezinbûna hucreyê nûjenkirina dil û lîza DGC76 pêşve dike.Her ku kardiomyocît mezin dibin, îfadeya aggrin di berjewendiya lamînîn de kêm dibe, ku tê texmîn kirin ku beşdarî girtina çerxa hucreyê dibe76.Morikawa12 destnîşan kir ku qutkirina ducarî ya dystrofîn û salvador, rêgezek neyînî ya YAP-ê, dibe sedema hîperproliferasyona cardiomyocytes di rûkena ku dibe sedema înfarktê.Vê yekê bû sedema ramana balkêş ku manîpulasyona YAP-ê dikare di pêşîlêgirtina windabûna tevnê piştî enfeksiyona myokardial de xwedî nirxek klînîkî be.Bi vî rengî, lîza DGC-ê ya ku ji hêla agrin ve hatî çêkirin dikare axek ku destûrê dide çalakkirina YAP-ê destnîşan bike û rêyek potansiyel e ji bo nûvekirina dil.
Ji hêla mekanîkî ve, α- û β-DG hewce ne ku pêwendiya di navbera sarcolemma û qata bingehîn de biparêzin 81 .Hem α-DG û hem jî integrînên α7 beşdarî hilberîna hêzê di gangliona deryayan de dibin, û windabûna α-DG dibe sedema veqetandina sarkolema ji lamîna bingehîn, ku tevna masûlkeya skeletal ji zirara ku ji ber girêbestê ve hatî xera kirin dihêle.Wekî ku berê hatî behs kirin, kompleksa dystroglycan veguherîna giştî ya DGC-ê rê dide, ku li wir girêdana bi lîganda hevnas lamînîn re dibe sedema fosforîlasyona tyrosine ya motîfa girêdana PPPY ya β-DG892.Fosforîlasyona Tyrosine li vir veqetandina dystrofîn pêşve dike, ku kompleksa DGC dihejîne.Ji hêla fîzyolojîkî ve, ev pêvajo pir bi rêkûpêk e, ku di dîstrofîya masûlkeyê82 de tune ye, her çend mekanîzmayên bingehîn ên ku vê pêvajoyê kontrol dikin bi tevahî nayên fêm kirin.
Di nav kompleksa dystrofîn û plectin83 ya proteîna têkildar de rêgezên ERK1/2 û AMPK-ê çalak dike ku dirêjbûna cyclic hate destnîşan kirin.Bi hev re, plectin û dystroglycan ne tenê hewce ne ku wekî îskeleyê tevbigerin, lê di heman demê de beşdarî mekanotransductionê jî bibin, û têkbirina plectin dibe sedema kêmbûna çalakiya ERK1/2 û AMPK83.Plectin di heman demê de bi desmina fîlamenta navîn a cytoskeletal ve girêdide, û diyardeya zêde ya desminê hate destnîşan kirin ku fenotîpa nexweşiyê di mişkên mdx:desmin û mdx de çêtir dike, modelek mişkek ducarî ya DMD84.Bi pêwendiya bi β-DG re, plectin nerasterast DGC bi vê pêkhateya sîtoskeletonê ve girêdide.Wekî din, dystroglycan bi proteîna girêdana receptor 2 (Grb2) ya faktora mezinbûnê re têkildar e, ku tê zanîn ku di vesazkirina sîtoskeletal de têkildar e85.Çalakkirina Ras ji hêla integrin ve hatî destnîşan kirin ku bi navbeynkariya Grb2 ve tête navbeyn kirin, ku dibe ku rêyek potansiyel ji bo danûstendina di navbera integrîn û DGC86 de peyda bike.
Mutasyonên di genên ku di glycosylation α-DH de beşdar dibin dibin sedema bi navê dîstrofiya masûlkeyê.Dystroglycanopatiyên heterojeniya klînîkî nîşan didin lê bi giranî ji ber qutbûna têkiliya di navbera α-DG û lamînîn α277 de têne çêkirin.Dîstrofîglicanozên ku ji hêla mutasyonên seretayî yên di DAG1-ê de têne çêkirin bi gelemperî zehf kêm in, dibe ku ji ber ku ew kujerên embryonîk in87, bi vî rengî hewcedariya girêdana hucreyî ya bi ECM re piştrast dike.Ev tê vê wateyê ku piraniya nexweşiyên glycan ên dîstrofîk ji ber mutasyonên proteîna duyemîn ên ku bi glycosylasyonê ve girêdayî ne têne çêkirin.Mînakî, mutasyonên di POMT1-ê de dibin sedema sendroma Walker-Warburg ya pir giran, ku bi anencefaliyê ve tête diyar kirin û bi rengek berbiçav bendewariya jiyanê (kêmtir ji 3 salan) kurtir dike88.Lêbelê, mutasyonên FKRP bi gelemperî wekî dîstrofiya masûlkeya ling-girdle (LGMD) diyar dibe, ku bi gelemperî (lê ne her gav) bi hûrgulî nerm e.Lêbelê, mutasyonên di FKRP de wekî sedemek kêm a WWS89 hate destnîşan kirin.Gelek mutasyon di FKRP de hatine nas kirin, ji wan mutasyona damezrîner (c.826>A) bi gelemperî dibe sedema LGMD2I90.
LGMD2I dîstrofiyek masûlkeyê ya nisbeten sivik e ku pathogenesis wê li ser têkbirina pêwendiya di navbera matrixê derveyî hucreyî û sîtoskeletonê hundurîn de ye.Di nexweşên bi mutasyonên di van genan de têkiliya di navbera genotip û fenotîpê de kêmtir zelal e, û bi rastî ev têgeh ji bo proteînên din ên DSC-ê tê sepandin.Çima hin nexweşên bi mutasyonên FKRP re fenotîpek nexweşiyek bi WWS re hevaheng nîşan didin dema ku yên din LGMD2I hene?Bersiva vê pirsê dibe ku di i) kîjan gavê rêça glycosylation ji hêla mutasyonê ve tê bandor kirin, an ii) asta hîpoglycosylation di her gavê de hebe.Hîpoglycosylation ya α-DG hîn jî dibe ku hin dereceyek danûstendinê bi ECM re bihêle ku bibe sedema phenotipek giştî ya siviktir, dema ku veqetandina ji membrana bingehîn giraniya fenotîpa nexweşiyê zêde dike.Nexweşên bi LGMD2I di heman demê de DCM pêşve diçin, her çend ev ji DMD-ê kêmtir belgekirî ye, ku leza têgihîştina van mutasyonan di çarçoweya cardiomyocytes de motîve dike.
Subkompleksa sarcospan-sarcoglycan avakirina DHA pêşve dike û rasterast bi β-DH re têkilî dike.Di tevna dil de çar sarcoglycans yekalî hene: α, β, γ, û δ91.Di van demên dawî de hate diyar kirin ku mutasyonek c.218C>T di exon 3 ya gena SGCA de û jêbirinek heterozygous a qismî ya di exons 7-8 de dibe sedema LGMD2D92.Lêbelê, di vê rewşê de, nivîskaran fenotîpa dil nenirxandin.
Komên din dîtin ku SGCD di modelên porcine93 û mouse94 de dibe sedema kêmbûna vegotina proteînê di binkompleksa sarcoglycan de, strukturên giştî yên DGCs têk dibe û dibe sedema DCM.Wekî din, 19% ji hemî nexweşên bi mutasyonên SGCA, SGCB, an SGCG hatine ragihandin ku xwediyê cardiomyopatiya dilated in, û 25% ji hemî nexweşan jî hewceyê piştgirîya nefesê ye95.
Mutasyonên paşverû yên di sarcoglycan (SG) δ de dibin sedema kêmbûn an nebûna tevahî kompleksên sarcoglycan û ji ber vê yekê DGC di tevna dil de û berpirsiyarê LGMD û DCM96-a wê ya têkildar in.Balkêş e, mutasyonên serdest-neyînî yên di SG-δ de ji bo pergala dil-vaskuler taybetî ne û sedema kardiomyopatiya dilated a malbatî ne97.SG-δ R97Q û R71T mutasyonên serdest-neyînî hatine destnîşan kirin ku bi îstîqrar di kardiomyocîtên mişkê de bêyî zirarek girîng a tevahî DGC98 têne diyar kirin.Lêbelê, hucreyên dil ên ku van mutasyonan hildigirin di bin stresa mekanîkî de, li gorî fenotîpa DCM98, ji zirara sarkolemayê, permeability, û bêserûberiya mekanîkî bêtir meyiz in.
Sarcospan (SSPN) tetraspanînek 25 kDa ye ku di binkompleksa sarcoglycan de cih digire û tê bawer kirin ku wekî îskelek proteîn99,100 kar dike.Wekî îskelek proteîn, SSPN herêmîbûn û glycosylasyona α-DG99,101 stabîl dike.Di modelên mişkî de zêde îfadekirina SSPN-ê hate dîtin ku girêdana di navbera masûlke û lamînîn 102 de zêde dike.Wekî din, hate destnîşan kirin ku SSPN bi întegrînan re têkildar e, ku asta xaçerêya di navbera her du komikên rib, DGC, û avahiya glycoprotein integrin-talin-vinculin de pêşniyar dike100,101,102.Knockdown SSPN di heman demê de di masûlkeyên skeletal ên mişkî de di α7β1 de zêde bû.
Lêkolînek vê dawîyê destnîşan kir ku derbirîna zêde ya sarcospan mezinbûn û glycosylasyona α-DG di tevna dil de serbixwe ji têkbirina galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) di modelek mişkek mdx ya DMD de zêde dike, bi vî rengî fenotîpa nexweşiyê 101 sivik dike. ECM, bi vî rengî herî zêde nexweşiyê kêm dike.Digel vê yekê, wan destnîşan kir ku zêdebûna sarcospan danûstendina integrin β1D bi DGCs re kêm dike, û rola gengaz a sarcospan di rêziknameya kompleksên integrin de ronî dike101.
Syntrophîn malbatek proteînên piçûk (58 kDa) ne ku di nav DGCs de cih digirin, bi xwe xwedan çalakiya enzîmatîk a xwerû nînin û wekî adapterên molekulî ne103,104.Pênc îsoform (α-1, β-1, β-2, γ-1 û γ-2) hatine nas kirin ku îfadeya taybetî ya tevnvîsê nîşan didin, digel ku îzoforma α-1 bi giranî di tevna masûlkeya ziravkirî de tê diyar kirin 105 .Syntrophîn proteînên adapter ên girîng in ku pêwendiya di navbera dystrofîn û molekulên nîşangir de hêsantir dikin, di nav wan de synthase oxide nîtrîkî ya neuronal (nNOS) di masûlkeya skeletal de106.α-syntropîn rasterast bi domana dubareya spektrînê ya dystrofîn 16-17 re têkildar dibe, ku di encamê de bi motîfa girêdana nNOS106,107 PDZ ve girêdide.
Syntrophins di heman demê de bi dystrobrevin re bi navgînên girêdana PH2 û SU re têkildar in, û ew jî bi cytoskeleton 108 aktin re têkildar in.Bi rastî, dixuye ku syntrophîn di rêziknameya dînamîkên sîtoskeletal de bi taybetî rolek girîng dilîzin, û isoformên α û β dikarin rasterast bi F-actin 108 re têkilî daynin û bi vî rengî dibe ku di rêziknameya tensegrity û biomekanîka hucreyê de rolek bilîzin. tesîr.Wekî din, syntrophins hate destnîşan kirin ku bi Rac1109 ve cytoskeleton rêve dike.
Modulkirina astên syntrophin dikare fonksiyonê sererast bike, û lêkolînek vê dawîyê bi karanîna mini-dystrophin destnîşan kir ku avakirina ΔR4-R23 / ΔCT karibû ku α-syntrophin û her weha proteînên DGC yên din vegerîne astên ku bi kardiomyocytes WT mdx re têne berhev kirin.
Ji bilî rola wan di rêziknameya cytoskeleton de, syntrophins di rêziknameya kanalên ion 111,112,113 de jî baş têne belge kirin.Motîfa PDZ-girêdanê ya syntrophînan kanala Nav1.5111 ya girêdayî voltaja dil birêkûpêk dike, ku di sazkirina dilşewatî û veguheztina dil de rolek sereke dilîze.Balkêş e, ku di modela mişka mdx de, kanalên Nav1.5 hatin birêkûpêk kirin û aritmiyên dil di heywanan de hatin dîtin 111 .Wekî din, malbatek kanalên îyonê yên mekanosensîv, kanala potansiyela wergirên derbasbûyî (TRPC), hate destnîşan kirin ku ji hêla α1-sîntropîn ve di tevna dil 113 de tê rêve kirin û astengkirina TRPC6 hate destnîşan kirin ku di modela mişkê DMD112 de aritmiyan çêtir dike.Zêdebûna çalakiya TRPC6 di DMD-ê de hate ragihandin ku dibe sedema aritmiya dil, ku dema ku bi PKG 112 re were berhev kirin rehet dibe.Ji hêla mekanîkî ve, kêmbûna dystrofîn ketina [Ca2+]i-ya ku ji hêla dirêjbûnê ve hatî çêkirin pêşve dike ku li jorê TRPC6 tevdigere da ku wê çalak bike, wekî ku di kardiomyocytes û hucreyên masûlkeyên nerm ên damarî de têne destnîşan kirin112,114.Hîperaktîvkirina TRPC6 ku dirêj dibe, wê di DMD112,114 de mekanosensorek sereke û armancek dermankirinê ya potansiyel dike.
Wendabûna dîstrofînê dibe sedema lîz an tepeserkirina nîşankirî ya tevahiya kompleksa DGC, digel windabûna paşîn a gelek fonksiyonên mekanoparastinê û mekanotransductionê, di encamê de fenotîpa felaketî ku di tevna masûlkeya zirav de di DMD de tê dîtin.Ji ber vê yekê, dibe ku maqûl were hesibandin ku RSK bi hev re dixebitin û ku pêkhateyên ferdî bi hebûn û xebata pêkhateyên din ve girêdayî ne.Ev bi taybetî ji bo dîstrofîn rast e, ku xuya dike ku ji bo civandin û cîhkirina kompleksa sarkolema di kardiomyocytes de hewce ye.Her pêkhate rolek bêhempa dilîze di beşdarbûna aramkirina giştî ya sarkolemayê de, cîhkirina proteînên alîkar ên sereke, rêziknameya kanalên ion û vegotina genê, û windakirina yek proteînek di DGC de dibe sedema bêserûberkirina tevahiya myocardium.
Wekî ku li jor hatî destnîşan kirin, gelek proteînên DGC di mechanotransduction û nîşankirinê de beşdar in, û dystrophin bi taybetî ji bo vê rolê maqûl e.Ger DGC di nav rikan de cih bigire, ev ramana ku ew digel întegrînan beşdarî mekanotransductionê dibe piştrast dike.Bi vî rengî, DGC bi fizîkî di bin veguheztina hêza anisotropîk de derbas dibin û beşdarî vesazkirina mekanosensory û sîtoskeletal a mîkrojendora hundurîn, li gorî modela tensegrity dibin.Wekî din, Dp427m hêzên biyomekanîkî yên hatinî tampon dike bi berfirehkirina dubareyên spektrînê di nav qada xweya bingehîn a navendî de, bi vî rengî wekî mekanoprotektor tevdigere bi domandina hêzek vekêşana 25 pN li ser rêzek dirêjkirî ya 800 nm.Bi perçebûnê, dîstrofîn dikare hêza girêbest-rehetbûnê ya ku ji hêla kardiomyocytes10 ve hatî hilberandin "tempon" bike.Ji ber cihêrengiya proteîn û fosfolîpîdên ku bi domên dubarekirina spektrînê re têkildar in, balkêş e ku meriv were texmîn kirin ka vekêşana dubareya spektrînê kînetîka girêdana proteînên mekanosensîv bi rengek mîna ya talin116,117,118 diguhezîne.Lêbelê, ev hîn nehatiye destnîşankirin û lêkolînek bêtir hewce ye.